因银行信贷主管秦晖的醉驾案，刑侦总队副队长李文海受上级指示，到南江市负责调查，此过程中却发现证据的矛头直指刑侦队长郑大为。在兄弟情和真相的矛盾中，李文海选择继续调查。随着调查的深入，李文海发现郑大为与秦晖，及不久前天海集团自杀的张主管有秘密的关联。通过刘洵提供的线索，更是发现了天海集团的众多问题，并将之悉数上报。后上级逐渐查明，不论是郑大为还是天海集团的证据均不成立，李文海这才逐渐意识到自己陷入了一个圈套，他反过来利用齐剑阳安排在他身边的刘洵，最终揭开了齐剑阳为多年前死去的哥哥复仇的秘密。
明朝初期，平民夏浔盲打误撞代替死去的富商秀才杨旭，成为锦衣卫的一颗棋子，在目睹其监控者张十三等人对自己的心狠手辣后决定为自保而为民除害。同时，他结识了日后的妻子谢雨霏，两人开始了欢喜冤家般的相处。不久，夏浔在回老家的路上被锦衣卫的人追赶，遂被西门朗与纪纲搭救，三人一见如故成结拜兄弟。后三人无意间救了燕王夫妇和郡主，夏浔的能力引起锦衣卫两派首领白一夏和罗克敌的关注。夏浔经过白一夏和罗克敌的培养，成为一名优秀的锦衣卫。朱允炆登基后，开始着手削藩，心怀家国的夏浔为免百姓受更多苦难，决定辅佐燕王登基。他和纪纲在燕王身边完美配合，为日后燕王的登基做出了巨大贡献。
白素贞（孙骁骁 饰）是拥有千年道行的蛇妖，在观世音菩萨的指点之下来到人间，在那里，她邂逅了前世曾经救过自己的恩人许仙（路宏 饰），为了报答前世的恩情，白素贞以身相许，两人最终结为伉俪，共同经营着一家药铺。法海（张天阳 饰）被自己前世的一缕恶念所利用，见不得人和妖的结合，于是千方百计想要拆散白素贞和许仙两人。为了要挟白素贞，法海将许仙扣留在了金山寺中，为了救丈夫，白素贞和好姐妹小青（王沐暄 饰）不惜水漫金山，导致金山脚下的百姓们遭了临头大难。最终，白素贞不敌法海，被镇压在了雷峰塔之下，一晃眼就是几十年过去。
杜心月、顾宁、罗丹和艾茉莉是四个性格迥异的闺蜜。有孕在身的杜心月兼顾事业和家庭，在医院进行产检的时候，身为丈夫的赵雷非但不闻不问，疑心病却与日俱增；顾宁和樊志刚的婚期将近，两个人拼尽全力守护的感情却一再亮起红灯；罗丹和方大宇的校园恋情终于修成正果，却因订婚宴上双方家长的见面，拉开了悲剧的帷幕；艾茉莉和师伟男原本是一对羡煞旁人的情侣，然而这段看似完美的感情，却隐藏着不为人知的秘密，浪漫多情却没钱没房的法国人吉士让她陷入纠结和困惑……随着时间的推移，杜心月渐渐危机四伏，需要面对太多问题：和赵雷的失败婚姻、和罗丹多年情谊的解体、好友顾宁又将远赴美国产子，以及艾茉莉摇摆不定的择偶标准。
《东寺街西寺巷》是昆明电视台拍摄的第一部大型方言室内系列电视连续剧，该剧提出的宗旨是：贴近生活，反映热点，一部老百姓自己的电视剧。 该剧在云南的电视历史上创造了四个第一：
